BRAF

作者：夏成青 方娟

概述：

       BRAF，即V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1，编码RAF蛋白激酶的家族成员之一，该家族的成员还包括ARAF和CRAF（RAF1）[PMID:25907612]。BRAF是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要参与MAP激酶级联反应。

       在大约8%的癌症中发现BRAF的致癌变异，主要是体细胞激活突变；最常见激活突变的是V600E突变，它存在于一半左右的黑色素瘤中。V600E突变的BRAF激酶活性大约是非突变型的500倍，可持续激活下游MEK/ERK信号通路。  

      在黑色素瘤中，BRAF基因变异在经常照射阳光的年轻患者中更为常见。黑色素瘤中有大约75-80%的BRAF变异为V600M，剩余突变中最多的是V600K(17.2%) 或者第600位编码子其他的点突变。在不进行BRAF靶向治疗的情况下，BRAF突变的转移性黑色素瘤患者较野生型BRAF患者预后差。无论是否接受靶向治疗，V600K变异的黑色素瘤比V600E有着更强的恶性程度以及更差的预后。

      存在BRAF突变的肿瘤一般不会同时有NRAS、KIT或者其他的驱动变异。

靶向药物：

        FDA批准维莫非尼用于治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤患者，卡比替尼与维莫非尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，批准达拉非尼和曲美替尼用于治疗BRAF V600E/K阳性的黑色素瘤患者。

维莫非尼：维莫非尼是一种BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶（包括BRAF V600E突变型）抑制剂，也可抑制CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。美国FDA批准维莫非尼用于治疗BRAF V600E突变阳性的不能手术切除的或转移性的黑色素瘤患者，以及BRAF V600突变的Erdheim-Chester病患者。中国国家食品药品监督管理总局也已批准其在中国上市。

卡比替尼：是MEK抑制剂。 FDA批准卡比替尼与维莫非尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

达拉非尼：是一个激酶抑制剂。一项Ⅲ期临床试验纳入250例转移性BRAF V600E黑色素瘤患者，其中187人接受达拉非尼治疗，63人接受达卡巴嗪治疗。达拉非尼组与达卡巴嗪组客观缓解率分别为52%与17%，中位无进展生存期分别为5.1个月与2.7个月。美国FDA批达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的无法手术切除或转移性黑色素瘤。

曲美替尼：是MEK抑制剂。美国FDA批准曲美替尼单药或联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变的无法手术切除或转移性黑色素瘤。一项多中心、随机、单臂Ⅲ期临床试验，收录704例BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤患者。352例达拉非尼和曲美替尼联合用药组中位无进展生存期为11.4个月，总体缓解率为64%（95%置信区间59%，69%）。而352例维莫非尼单药组中位无进展生存期为7.3个月，总体缓解率为51%（95%置信区间46%，56%）。

Binimetinib：是丝裂原活化胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的可逆抑制剂。Binimetinib可在体外抑制下游胞外信号相关激酶（ERK）的磷酸化，及BRAF突变人类黑色素瘤细胞中MEK依赖的磷酸化。美国FDA批准Binimetinib与Encorafenib联合治疗BRAF V600E或V600K突变的无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。

Encorafenib：是一种靶向BRAF V600E、野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂，Encorafenib可通过抑制RAF/MEK/ERK通路，介导肿瘤消退。相比单药，Encorafenib联合MEK抑制剂Binimetinib可以在体内和体外更强地抑制BRAF突变肿瘤细胞的生长。此外，相比单药，体内实验中Encorafenib联合Binimetinib可延缓BRAF V600E突变黑色素瘤的耐药。美国FDA批准Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAF V600E或V600K突变的无法手术切除或转移性的黑色素瘤患者（Encorafenib不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者的治疗）。