浸润性乳腺癌是一组来源于乳腺上皮的浸润性恶性肿瘤。

1. 临床表现

1.1. 在未进行规律乳腺癌筛查的人群中乳房包块是最常见的体征，其他常见临床表现有皮肤皱缩（橘皮样外观）、乳头凹陷、乳头溢液，少见的表现还有乳房外形改变及颜色改变等，少数病例表现为皮肤溃疡，炎症性乳腺癌则可表现为乳房弥漫性红斑、水肿；

1.2. 90%的乳腺癌为单一病灶，可以发生于乳腺的任何象限，但以外上象限多见，2%的病例双侧乳腺同时发生，0.1%的病例仅表现为腋窝淋巴结转移而乳腺无原发病灶。

2. 影像学检查

2.1. 乳腺癌X线筛查时乳腺癌的典型表现为毛刺样肿块，伴或不伴有钙化；也可表现为乳腺结构改变、边界清楚的肿块或单独的钙化。大约5-15%的病例可触及到包块但x线照片上看不到，这些病例中大多数可以通过靶向超声检查发现；

2.2. 对于乳腺密度高的女性，超声检查也可提高敏感性，是40岁以上女性乳房成像的首选方法；

2.3. 乳房x线和超声联合检查明显提高乳腺癌的发现率，敏感性可达97%以上，如筛查不能明确诊断为良性病变通常要进行组织活检病理诊断。

2.4. 核磁共振（MRI）是检测乳腺癌最敏感的方法，但特异性较差（假阳性较多），仅限于风险非常高的女性(例如BRCA1或BRCA2突变携带者)；

2.5 如果体格检查、影像检查和穿刺活检/细胞学检查的结果都是良性，漏诊癌症的风险非常低，当这些方法中的任何一种怀疑为癌时均需要重复活检或手术诊断活检。

3. 大体检查

3.1. 大多数病例肉眼或触诊有明显的肿块，包块具有不规则的星状轮廓或结节状结构，典型病例触诊为质硬甚至是坚硬的包块，切开时可能有一种砂砾感；一些病例，包括新辅助治疗的病例肿块不明显，需要在肉眼检查和组织取样时与影像学密切比对；

3.2. 大体检查应参考影像学发现，了解病变数量、病变大小、标记物及其位置以指导组织取样；理想情况下，手术标本应分别涂墨并连续切成大约0.5 cm厚的切片，以确保足够的固定和检测较小的浸润性癌症。

3.3. 取样应充分，以便准确确定癌症的分期，在距离较近的病灶之间取样对明确它们是真正的多发性肿瘤还是一个更大的肿瘤非常关键；

3.4. 当病变的范围或大小肉眼观察不明显时，有条件的实验室可进行大切片检查，特别是新辅助化疗后病例，残余癌症可能变得更软，更难以触摸，而且可能只存在纤维瘢痕区；

3.5. 广泛的DCIS病例也应充分取材以便了解有无微小浸润灶；

3.6. 肉眼评估皮肤溃疡、乳头改变和单独的皮肤结节(如果存在)对分期也很重要；

3.7. 应记录肉眼可见的肿瘤距离切缘的距离，并采集近切缘样本进行显微镜下检查了解切缘是否切净；

3.8. 组织离体后应尽可能在30分钟内规范切开固定，并记录组织离体时间及固定时间。

4. 组织学检查

4.1. 组织学分型：浸润性乳腺癌形态多样，2019年WHO乳腺癌肿瘤分类将浸润性乳腺癌分为以下类型

浸润性导管癌非特指型（ Infiltrating duct carcinoma NOS）

嗜酸细胞癌（Oncocytic carcinoma）

富于脂质癌（Lipid-rich carcinoma）

富于糖原癌（Glycogen-rich carcinoma）

小叶癌非特指（ Lobular carcinoma NOS ）

小管癌（ Tubular carcinoma）

筛状癌非特指（Cribriform carcinoma NOS）

黏液性癌（Mucinous adenocarcinoma）

黏液性囊腺癌非特指（Mucinous cystadenocarcinoma NOS）

浸润性微乳头状癌（Invasive micropapillary carcinoma of breast ）

大汗腺腺癌（Apocrine adenocarcinoma）

化生性癌非特指（Metaplastic carcinoma NOS）

4.2. 组织学分级：组织学分级评估包含3个形态学参数，即小管/腺形成、核多形性和有丝分裂计数。

4.2.1 只有具极向的肿瘤细胞包围形成清晰的中空结构才能认定为管和腺/腺泡结构，腺管的评估要涵盖整个肿瘤：

      1分：腺管结构>75%

      2分：腺管结构10-75%

      3分：腺管结构<10%

4.2.2 核异型的判断：与相邻乳腺组织中正常上皮细胞的核大小和形状的规律性相比，在显示最高程度的核多形性的区域进行核多形性评估，并参考核轮廓的不规则性以及核仁的数量和大小：

1分：细胞核大小与良性上皮细胞相似，核面积<正常细胞核面积的1.5倍，核形态一致或轻微多形性，染色质均匀，无或有不明显的小核仁；

2分：核1.5-2倍于良性上皮细胞核，具有轻度至中度的多形性，核仁可见，但不明显；

3分：细胞核是良性上皮细胞核2倍以上，细胞大小及形态明显不一，具有泡状染色质，常有明显的核仁。

4.2.3有丝分裂像的评估依赖于最佳的组织固定和良好的切片，只计算明确的有丝分裂像（注意不要把核固缩、核碎认为是核分裂像）。评分从有丝分裂率最高的区域 (热点，常在肿瘤的边缘) 开始（第一个视野），然后随机移动视野进行计数，但要注意肿瘤细胞占比具有代表性：

          1分  ≤7/10HPF（每高倍视野面积2mm²，直径0.5mm）

2分  8-14/10HPF（每高倍视野面积2mm²，直径0.5mm）

3分  ≥15/10HPF（每高倍视野面积2mm²，直径0.5mm）

4.2.4 组织学分级由上述3个参数分值之和确定，具体分级乳下

1级  3-5分，分化良好;

2级  6-7分，中等分化;

3级  8-9分，低分化。

5. 肿瘤浸润淋巴细胞：指肿瘤细胞巢之间间质单个核淋巴细胞，反映机体对肿瘤的免疫反应情况，是重要的肿瘤预后影响因素，淋巴细胞数量多是三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌预后好的指标。计数肿瘤浸润淋巴细胞时首先要避开坏死区，然后确定肿瘤间质区域（肿瘤细胞巢之间），不要计数有生发中心的淋巴滤泡区；仅计数淋巴细胞和浆细胞，不要计数分叶核粒细胞。肿瘤浸润淋巴细胞报告平均百分比（面积百分比，即间质区域中淋巴浆细胞占据的面积/间质总面积），而不是仅报告热点区。当肿瘤浸润淋巴细胞达50%时可称为淋巴细胞为主型乳腺癌（ lymphocytic-predominant BC）

1 免疫表型

细胞角蛋白(CK7、CK8/18、CK19)、EMA、E-cadherin、BCL2和GATA3通常呈阳性(低分化者可丢失1个或多个这些标记物)。部分病例，特别是分化好的病例GCDFP-15、mammaglobin、乳脂球、乳白蛋白、CEA阳性和B72.3阳性。大约30%的乳腺癌表达一种或多种基底细胞标记物，如CK5/6、CK14、CK17和EGFR，这些标记物在ER阴性肿瘤中更常阳性。部分乳腺癌病例还表达S100。CD34、CK20和p63通常阴性(也有例外，如p63在化生癌和唾液腺样癌中表达)。大多数乳腺癌的其他组织特异性标记如CDX2、PAX8、WT1、TTF1均为阴性。HMB45、melan-A、CD20和CD3阴性，但可能表达CD138。

2. 激素受体:

浸润性乳腺癌细胞核ER的表达在预测内分泌治疗临床获益方面有价值，PR的表达比ER变化更大，可用于ER阳性病例进一步预后分层（PR阳性阈值和ER相同，但该值没有经过充分验证）。2010年美国临床肿瘤学 (ASCO) /美国病理学家学会(CAP) 指南推荐ER阳性判断的阈值为1%肿瘤细胞弱阳性，因为1%的细胞弱表达ER的病例仍然可从内分泌治疗中获益。2019年WHO更新版保持了这个阈值，但建议将1-10%细胞ER阳性的浸润性癌症报告为ER弱阳性，在这一组中内分泌治疗获益的数据有限，并存在个体差异，但总体认为内分泌治疗可能带来益处。免疫组化染色时必须有外部对照（同时含有阳性组织和阴性组织），内部对照也应该符合预期结果。低倍镜下容易漏掉弱阳性病例，因此对看上去阴性病例应该用高倍镜下确认有无弱阳性表达。

3. HER2:

HER2是生长因子受体家族成员，调节正常细胞增殖、发育和存活。正常乳腺上皮细胞表面可有低水平表达。10-20%的浸润性乳腺癌ERBB2 (HER2)基因有扩增，导致细胞表面HER2蛋白过表达。目前有许多针对her2的靶向治疗方法，因此新发浸润性乳腺癌都应该进行HER2检测。HER2蛋白过表达可通过免疫组化检测，ERBB2扩增可通过原位杂交检测。实际工作中可首先采用免疫组化染色，如果结果模棱两可 (2+染色)，再进行原位杂交检测。

染色强度的评估对HER2免疫组化结果判断至关重要，过高评估染色强度是导致HER2免疫组化(阳性)和原位杂交(阴性)不一致的最常见原因之一。将染色强度与阴性对照(0-1+)和阳性对照(3+)进行比较可作为强度评估的参考。一种实用的方法是使用不同倍物镜进行评估:在目镜为10倍的情况下，如果用2-5倍的物镜观察到染色，可以认为是强阳性;使用10-20倍物镜检测到的染色被认为是弱到中等阳性;仅在40x上可检测到的染色被认为是微弱阳性。

1. 乳腺癌的分子分型

乳腺癌在分子水平上是异质性的。不同的基因表达模式导致肿瘤的生物学行为和预后的差异。虽然人们在分子水平上对乳腺癌进行了大量的研究和分类，但是，由于时间和成本的限制，在绝大多数医疗机构仍主要用ER、PR、HER2和Ki-67的免疫组化评估替代乳腺癌的分子分类。具体分型如下

腔A样：ER阳性，PR阳性，HER2阴性，Ki-67指数低（≤14%或15%）

腔B样（HER2阴性）：ER阳性，HER2阴性，具有下列2个条件中至少1个

   PR阴性或弱表达，Ki-67指数高（>14%或15%）

腔B样（HER2阳性）：ER阳性，HER2阳性（高表达或扩增），Ki-67指数不限，PR不限

HER2阳性（非腔型）：HER2阳性（高表达或扩增），ER阴性，PR阴性

三阴性：ER阴性，PR阴性，HER2阴性

2. 三阴性乳腺癌(TNBC)分子分型

免疫组化染色ER、PR和HER2均阴性，是一组具有不同分子驱动因素和预后的异质性肿瘤，利用基因表达数据，将TNBC分为以下四种肿瘤特异性亚型:基底样1型和基底样2型(免疫反应不同)、间质型和腔内AR型。这些亚型表现出不同的生存模式和对新辅助化疗的敏感性。结合RNA和DNA分析也产生了四种不同的亚型:腔内AR型、间质AR型、基底样免疫抑制型和基底样免疫激活型。每个亚型都有特定的治疗靶点(如腔内AR亚型中的AR和细胞表面粘蛋白EMA)和不同的预后(如基底样免疫激活) 亚型比基底样免疫抑制亚型预后更好)。然而，尽管多方努力，仍没有一个确定的或临床验证的诊断方法来分类三阴性乳腺癌。

3.浸润性乳腺癌基因突变谱

1. 临床病理预后因素：浸润性乳腺癌病理预后因素包括患者年龄、疾病分期、肿瘤分级、肿瘤类型、切缘状态和淋巴血管状态。诊断时年龄<35岁（少见，不足5%)的病例具更高的侵袭性，需要更多的化疗。但，一项研究显示确诊时年龄较大的患者的特定疾病死亡率比年轻患者高17%。早期乳腺癌（T1a/bN0M0）的10年肿瘤特异性死亡率低至4%。局限性乳腺癌患者5年相对生存率为>95%，当累及区域淋巴结时下降到85%，如果有转移则下降到约25%。切除的完整性也是影响局部复发的一个重要因素，但唯一被证明对保留手术后局部复发有显著影响的切缘状态是阳性切缘(墨迹处0毫米肿瘤)。因此，大多数指南都认可浸润性乳腺癌的“无浸润性肿瘤”切缘和DCIS的2mm切缘(当DCIS不伴有浸润癌时)是适当的。如果存在淋巴管、血管侵犯(肿瘤周围血管内或淋巴血管内癌栓)与局部复发(即使在乳房切除术的情况下也可能进行放射治疗)和远处复发有关，因此脉管侵犯情况应该报告，特别是对于淋巴结阴性的患者。

2. 预后标记物：

激素受体状态和HER2状态是浸润性乳腺癌不可或缺的预测和预后因素。ER核阳性率≥1%的癌症患者比<1%的患者更有可能从内分泌治疗中获益； ER强阳性乳腺癌在短期(5年)比ER阴性乳腺癌有更好的预后；低ER水平(通常定义为1-10% ER染色)的癌症并不常见，但似乎比那些高ER表达水平的癌症预后更差。在ER阳性的癌症组中，PR表达水平较低的病例预后较差，但患者仍可从内分泌治疗中获益。

HER2: HER2是侵袭性生物学的标志，在缺乏适当的靶向治疗的情况下预后较差。HER2阳性浸润性乳腺癌化疗加靶向治疗可获益。因此， HER2阳性患者可选择化疗加HER2靶向治疗。

Ki-67: 乳腺癌Ki-67指数是评估疾病侵袭性和治疗，特别是化疗的一个重要决策参数。由于国际上对于Ki-67的评分和阈值缺乏共识，以及其评估缺乏可重复性，Ki-67并没有被普遍使用，也没有被官方推荐。然而，作为判断预后和潜在化疗获益的分级的补充可能具有临床价值。ER阴性、HER2阳性的浸润性乳腺癌和ER阴性、HER2阴性的浸润性乳腺癌通常是高增殖的(Ki-67增殖指数:30-100%)，这些癌症生长更快，更适用化学治疗。ER阳性病例Ki-67指数变化很大（大多数病例Ki-67增殖指数<20%）。研究表明高增殖指数与更具侵袭性的行为相关。目前多采用14%或15%作为阈值以帮助区分腔B样型与腔A样型，但该阈值作为化疗反应敏感性的预测指标没有经过验证。

21个基因的复发评分与ER阳性、HER2阴性、淋巴结转移阴性浸润性乳腺癌10年内远处复发有关，也是ER阳性、淋巴结转移阴性浸润性乳腺癌内分泌治疗的独立预后因素。21基因表达还和ER阳性、HER2阴性浸润性乳腺癌化疗获益相关。

根基21基因表达情况可将ER阳性、HER2阴性、淋巴结转移阴性浸润性乳腺癌分为3组，低风险组（积分<18）,中风险组（积分18-31），高风险组（积分>31），该三组10年期远处复发率分别为7%、14%和31%。

免疫组化的AR表达和高AR mRNA水平与早期乳腺癌患者无病生存期和总生存期的改善相关,但AR作为激素/雄激素靶向治疗反应预测指标的价值仍在研究中。因此，AR检测目前并不是所有乳腺癌病例的标准要求。

新辅助治疗应答评估:新辅助治疗后病理完全应答对于HER2阳性和三阴性乳腺癌是很好的预后指标。残留癌症负担指数可用于复发风险等级评估。

1. WHO第五版乳腺肿瘤分类，2019.

2. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):259-71.